Modificación de la terapia y la pandemia de COVID-19

Multiple Sclerosis Disease. Modifying Therapy and the COVID.19 Pandemic: Implications on the Risk of Infection and Future Vaccination

Crystal Zheng, Indrani Kar, Claire Kaori Chen, Crystal Sau, Sophia Woodson, Alessandro Serra, Hesham Abboud.

CNS Drugs, August 2020
Multiple Sclerosis and Neuroimmunology Program, University Hospitals of Cleveland

En la elección del tratamiento (DMT) en esclerosis múltiple (EM) intervienen diversos factores y con la llegada de la pandemia por SARS-CoV-2 entran en escena otras variables: el riesgo a padecer la infección y la eficacia de la vacuna frente al SARS-CoV-2, en función del tratamiento elegido para la EM.

El mecanismo de acción de los diferentes DMT es clave para entender cómo la infección por SARS-CoV-2 puede afectar a un paciente tratado y cómo podría condicionar la eficacia de la vacuna.

Tras la entrada del virus en el organismo se produce una activación de la inmunidad innata que lleva a la secreción de citocinas proinflamatorias antivirales, incluyendo el interferón I, entre los que se encuentra el interferón beta. Sin embargo el virus tiene la capacidad evadir el sistema inmune innato anulando los interferones y continuar su expansión. Tras este contacto, se activa el sistema inmune adaptativo, tanto celular como humoral. Los linfocitos T colaboradores y los citotóxicos van a contribuir en limitar la diseminación viral, sin embargo, durante la infección se produce un hiperconsumo de estas células, generando un grado variable de linfopenia, aspecto que a su vez favorecerá la diseminación de la infección. Las células T son primordiales en la respuesta inmune precoz, y aunque las células B, a través de la génesis de anticuerpos, intervendrían sobre todo como inmunidad a largo plazo, se ha visto, en casos de hipogammaglobulinemia, que la evolución de la infección puede ser más grave. 

Como terapia preventiva para la infección del SARS-CoV-2 se están ensayando diferentes vacunas, utilizando diferentes epítopos, con virus inactivados, con virus vivos atenuados, con RNA, DNA, e incluso con antígenos artificiales, habiendo demostrado alguna de ellas, y en fases preliminares, capacidad de inmunización. 
Cómo estas vacunas pueden afectar a personas con EM, con y sin tratamiento, es algo que aun se desconoce con detalle, sin embargo, basándonos en el mecanismo de acción de los diferentes fármacos, el mecanismo de acción del virus, y la experiencia con otras vacunas en este contexto, se podrán ir estableciendo recomendaciones cada vez más precisas.

Tratamiento con Interferón-beta

Incrementa la expresión de células antiinflamatorias y desciende la expresión de moléculas proinflamatorias. Debido a que no actúa primariamente reduciendo los linfocitos, es poco probable que impacte en la susceptibilidad a padecer la infección o en la generación de inmunidad. En base a estudios con la vacuna de la gripe estacional, el interferón beta es poco probable que impida la respuesta protectora a la vacuna, y sería un tratamiento compatible con la inmunización utilizando partículas virales y con vacunas de virus inactivados. No hay datos sobre la compatibilidad con vacunas de virus vivos. 

Tratamiento con acetato de glatirámero

Reduce la respuesta de las células T contra antígenos mielínicos y estimula la secreción de citocinas proinflamatorias a través de la activación de células T colaboradoras.
Debido a que no provoca linfopenia, no se espera que impacte en la inmunidad inmediata ni tardía frente a la infección, ni en la gravedad de la misma. 
Es muy poco probable que el acetato de glatirámero ponga en riesgo el efecto de una vacuna con partículas virales o virus inactivados. Se desconoce su impacto sobre vacunas con virus vivos.

Teriflunomida

Inhibe la replicación de linfocitos autoreactivos. Como consecuencia puede provocar linfopenia y neutropenia en 15% de los pacientes. Debido a esto es posible que incremente ligeramente la susceptibilidad a padecer la infección por SARS-CoV-2.
Teniendo en cuenta los estudios con las vacunas de las gripe estacional, no se espera que teriflunomida modifique la eficacia de una vacuna frente al SARS-CoV-2, aunque no se recomendarían vacunas con virus vivos atenuados.

Dimetil fumarato

Mecanismo de acción desconocido, aunque se cree inhibe la proteína Nrf2, limitando así la activación de cascadas inflamatorias. Provoca linfopenia grave en el 8%, y es posible que en estos pacientes se incremente el riesgo de infección por coronavirus. Es poco probable que altere el efecto de futuras vacunas con partículas virales o virus inactivados en pacientes no linfopénicos. Se desconoce el efecto con vacunas de virus vivos.

Fingolimod

Modula la esfingosina-1-fosfato evitando la salida del linfocito T al torrente sanguíneo. De esta manera se reduce el número de linfocitos T circulantes y por lo tanto podría verse incrementado el riesgo a padecer una infección por SARS-CoV-2. Sin embargo parece que fingolimod podría contribuir en frenar la tormenta de citocinas proinflamatorias y ya se está testando en un ensayo clínico en pacientes con Covid-19. Fingolimod parece atenuar la respuesta celular y humoral de algunas vacunas y se podría extrapolar un efecto similar a la vacunación frente al SARS-CoV-2, aunque se desconoce y en estos pacientes seria recomendable revisar la inmunización tras la vacuna. Estaría contraindicada una vacuna con virus vivos.

Natalizumab

Bloquea la migración de leucocitos a través de la barrera hematoencefálica mediante su unión a la integrina -4 leucocitaria. No provoca linfopenia por lo que es poco probable que incremente la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2. En base a estudios con otras vacunas virales, no se espera que natalizumab altere la capacidad de inmunización tras la vacuna con partículas virales o virus inactivados. Se desconoce su efecto con vacunas vivas.

Ocrelizumab

Anti CD 20 que provoca deplección selectiva de linfocitos B y posiblemente, en tratamientos prolongados, y en algunos pacientes, hipogammaglobulinemia. Las células B actúan como células presentadoras de antígenos a los linfocitos T, por lo que además de alterar la inmunidad humoral, ocrelizumab podría atenuar la inmunidad celular y generar mayor susceptibilidad para la infección por SARS-CoV-2. Además hay trabajos que muestran, en pacientes con ocrelizumab que han padecido la infección, una menor capacidad de inmunizarse, lo que hace pensar que la vacuna pueda no ser tan efectiva. Se recomendaría la vacunación al final del sexto mes de la última infusión y revisar la inmunización posterior. Se desaconsejan vacunas con virus vivos.

Alemtuzumab

Anti CD 52, genera una linfopenia global, T y B, de predomino en células T. Puede afectar a la inmunidad innata, y a la adquirida, precoz y tardía, al comprometer la respuesta celular y humoral, e incrementar la susceptibilidad a sufrir la infección, sobre todo en pacientes que se encuentran en la fase deplectiva. Esto sugiere que la administración de una vacuna frente al SARS-CoV-2 durante la fase deplectiva de alemtuzumab, podría comprometer la generación de inmunidad. Seria incompatible con un vacuna con virus vivos.

Cladribina

Provoca la depleción de células T y B, con escaso papel sobre la inmunidad innata. A través de este mecanismo de acción, cladribina podría alterar la inmunidad precoz y tardía y predisponer a un mayor riesgo de infección, sobre todo en la fase de mayor deplección linfocitaria. De igual forma, podría alterar la eficacia de una vacuna de partículas virales o virus inactivados en la fase de mayor deplección y estaría contraindicada una vacuna con virus vivos.

COMENTARIO RESUMEN: Durante los próximos años vamos a convivir con el SARS-CoV-2 y el nacimiento de su vacuna. Sin duda esto va a condicionar las decisiones terapéuticas en pacientes con EM, y posiblemente vamos a asistir a una reordenación de algunos aspectos sobre el posicionamiento de los fármacos. Vamos a asistir de igual forma a la generación de una gran cantidad de conocimiento científico, y vamos a continuar tomando decisiones con una evidencia a veces muy limitada y cambiante. Actualmente, lo que podríamos decir sobre el tratamiento en EM es que los fármacos inyectados se muestran como los más seguros durante la época de la pandemia por SARS-CoV2, y su principal limitación estaría en la magnitud de la eficacia sobre el control de la EM. Natalizumab sería uno de los tratamientos de alta eficacia más seguros, en pacientes JC negativos, y sin aparente efecto negativo sobre una futura vacuna. En el grupo de los deplectores, ocrelizumab, con un efecto selectivo sobre células B, parece mostrar un mejor perfil frente a cladribina y alemtuzumab.